Prof. Młynarski: Jesteśmy blisko 100 proc. wyleczeń białaczki u dzieci

Anna Kopras-Fijołek: Gdy widzi Pan dziś dziecko z ostrą białaczką, to jakie jest jego rokowanie?

Prof. Wojciech Młynarski: W Polsce zachorowuje rocznie na białaczkę ok. 250-300 dzieci. Trzeba pamiętać, że podtypów molekularnych białaczek jest ponad 50. Można powiedzieć, że każde dziecko z białaczką ma swoją własną chorobę, inną. Postawienie rozpoznania na podstawie zaawansowanych badań molekularnych pozwala odpowiednio zakwalifikować to dziecko do odpowiedniej terapii.

Jak ocenia Pan obecne możliwości leczenia w Polsce?

W przypadku dzieci z chorobą nowotworową, jaką jest białaczka, czy z podejrzeniem tej choroby, dysponujemy praktycznie wszystkim tym, co jest dostępne na świecie. Podstawowym narzędziem diagnostycznym dostępnym w Polsce jest ocena z komórek białaczkowych za pomocą cytometrii przepływowej, czyli informacja, jak wygląda immunofenotyp tej białaczki, jaki to jest podtyp z punktu widzenia antygenów na powierzchni komórkowej Obecnie mamy w tym zakresie wybitnie specjalistyczne, certyfikowane na poziomie europejskim, laboratoria.

Drugi aspekt: w przypadku diagnostyki dzieci z białaczkami, jest to diagnostyka molekularna całego genomu. Również w tym zakresie dysponujemy w tej chwili laboratoriami, które są w stanie zdiagnozować nawet ultrarzadkie podtypy molekularne. W tych laboratoriach jest sprzęt najwyższej próby. Aparaty do sekwencjonowania nowej generacji czy do tzw. optycznego mapowania genomu, czy też inne, które pozwalają na analizę całego genomu w pojedynczych komórkach nowotworowych. Te laboratoria mają już taki sprzęt i z niego korzystają. Jesteśmy w stanie dokładnie powiedzieć, co zostało zaburzone albo uszkodzone w komórkach białaczkowych i co doprowadziło do białaczki u konkretnego pacjenta, badając wszystkie geny jednocześnie.

Mówimy o niezwykłym osiągnięciu: terapii zindywidualizowanej, „szytej na miarę”.

Badania molekularne genomu komórek nowotworowych pozwalają na postawienie bardzo precyzyjnego rozpoznania. W tej chwili w ramach realizowanego m.in. w naszym ośrodku, ale też praktycznie obejmującego praktycznie wszystkie ośrodki w Polsce, projektu CALL-POL, finansowanego z Agencji Badań Medycznych, po pierwsze bardzo precyzyjnie diagnozujemy białaczkę, a po drugie jesteśmy w stanie dopasować terapię. Mamy aż trzy różne badania kliniczne, do których kwalifikują się pacjenci z różnymi defektami genetycznymi.

Co więcej, często stosujemy różnego rodzaju kombinacje leków przeciwnowotworowych również z immunoterapią i terapią molekularnie ukierunkowaną, w zależności od tego, jaki podtyp molekularny choroby występuje u dziecka. Czasami decydujemy się również na odpowiednio mniej toksyczną terapię – chociażby immunoterapię, u pacjentów, u których podłoże choroby nowotworowej jest wrodzone.

Wiemy, że w przypadku dzieci z zespołem Downa jest wysokie ryzyko wystąpienia białaczki i ta ostra białaczka jest często bardzo źle rokująca, więc zastosowanie immunoterapii u tych dzieci powoduje, że po pierwsze wyleczalność jest wyższa, a po drugie redukujemy możliwość wystąpienia działań niepożądanych. W takim przypadku – biorąc pod uwagę predyspozycje do nowotworów – możemy odpowiednio leczyć.

Nie tylko więc musimy brać pod uwagę u dzieci to, co jest w komórkach nowotworowych, ale również różnego rodzaju zespoły predyspozycji do wystąpienia choroby nowotworowej. Nawet u 20 proc. dzieci znajdujemy defekt predysponujący. Wiemy, że dane dziecko ma duże ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej i już w momencie rozpoznania jest ona inna. Wiemy, że w każdej komórce dziecka już jest defekt genetyczny i do tego pojawia się choroba nowotworowa. To znaczy, że ten pacjent będzie miał prawdopodobnie różnego rodzaju działania niepożądane. Żeby je zredukować odpowiednio modyfikujemy terapię.

Dzisiejsze możliwości to skutek wieloletnich badań. Jak udało się takie efekty osiągnąć?

Zaczynaliśmy wiele lat temu. Pierwsze protokoły leczenia oparte były o badania immunologiczne komórek nowotworowych i bardzo podstawowe badania cytogenetyczne. Wzorowaliśmy się wtedy głównie na protokołach niemieckich. Te badania diagnostyczne były bardzo proste: badanie cytogenetyczne, czasami wykorzystywaliśmy technologię FISH. Po wielu latach, w 2016 roku, powstało w Łodzi Centralne Laboratorium Genetyczne w Onkologii Dziecięcej OncoLAB im. Wielkiej Orkiestry Świątecznej Pomocy, bo właśnie Wielka Orkiestra Świątecznej Pomocy wsparła nasz projekt i uzyskaliśmy jeden z najlepszych, moim zdaniem, sprzętów do diagnostyki molekularnej, jak również do badań naukowych komórek, a przede wszystkim identyfikacji defektów genetycznych.

OncoLAB służy diagnostycznie wszystkim ośrodkom onkologii dziecięcej w Polsce. Jeżeli dziecko – w Szczecinie, Gdańsku, Katowicach – ma podejrzenie lub rozpoznanie białaczki, szpik tego dziecka musi przyjechać do Łodzi i tu przeprowadzane jest bardzo wnikliwe badanie molekularne. Tak, byśmy wiedzieli, jaki to jest podtyp molekularny. Ten szpik również w trakcie leczenia musi trafić do Łodzi, ponieważ rozwinęliśmy technologię pozwalającą na ocenę identyfikacji nawet pojedynczych komórek białaczkowych u dziecka w trakcie leczenia. To jest tzw. ocena choroby resztkowej. Za pomocą badań molekularnych jesteśmy w stanie stwierdzić, czy w organizmie dziecka pozostała chociażby pojedyncza komórka nowotworowa. Jeśli tak, musimy odpowiednio leczyć naszego pacjenta. Jeśli nie znajdujemy choroby resztkowej, rokowania tego dziecka są bardzo dobre, bo prawdopodobnie wyeliminowaliśmy chorobę nowotworową.

To już trochę historia medycyny. Przy pierwszych badaniach, pierwszych pomysłach na leczenie białaczek kopiowaliśmy doświadczenia niemieckie – bardzo dużą rolę odegrał tu pan prof. Jerzy Kowalczyk, który utorował nam ścieżkę współpracy z ośrodkami niemieckimi. W tej chwili prowadzimy już własne badania, z zastosowaniem własnych protokołów leczenia, z zastosowaniem leków, które nie mają rejestracji w białaczkach, ale są lekami ukierunkowanymi molekularnie i pozwalają poprawić wyniki leczenia dzieci. Na razie są to badania wstępne. Widzimy, że prawdopodobnie to leczenie jest bezpieczniejsze, ma mniejszą toksyczność, a także, być może, bardziej skuteczne. Na ostateczne wyniki naszych badań musimy jeszcze kilka lat poczekać, ale jesteśmy bardzo dobrej myśli. Być może okaże się, że wyleczalność ostrych białaczek u dzieci sięgnie 95-96 proc. To bardzo, bardzo dużo.

Aktualnie mówi się, że wyleczalność sięga 93 proc?

Możemy założyć, że jest to ok. 93 proc., przy zastosowaniu dotychczasowych terapii. Trzeba pamiętać, że często jest to bardzo intensywne leczenie, to znaczy, że u części dzieci mogą wystąpić ciężkie powikłania.

Poprawa wyników leczenia o kolejnych kilka procent to nie tylko kolejny procent dzieci wyleczonych z powodu białaczki, ale również zmniejszona ilość toksyczności, które się u tych dzieci mogą pojawić ze względu na to, że my zmieniamy leczenie, ograniczając chemioterapię, a wprowadzając często immunoterapię albo terapię ukierunkowaną molekularnie. Tak więc kolejne dzieci, które wyleczymy, będą miały mniejsze ryzyko wystąpienia powikłań późnych.

Każdy procent jest na wagę złota...

Każde dziecko chcemy wyleczyć. Najlepiej, żeby to było 100 proc. i mam nadzieję, że kiedyś nam się to uda. W tej chwili jeszcze o stuprocentowej wyleczalności u dzieci z ostrą białaczką nie mówimy, ale jesteśmy bliscy.

Nasze obecne badania w tej chwili skupiają się na ultrarzadkich podtypach molekularnych białaczek – takich pacjentów rocznie rozpoznawanych jest kilkudziesięciu na świecie. Nie do końca wiemy, jak ich leczyć. Próbujemy stosować protokoły, które są dopasowane również do powszechnie występujących białaczek.

Czasami to nie jest dobra opcja. Mam nadzieję, że te badania w ultrarzadkich chorobach również wskażą nam ścieżki, jak takie dziecko leczyć. To kolejny etap – wiemy, że są ultrarzadkie podtypy białaczek, które wymagają naszej wiedzy i poznania, co z nimi można zrobić, co powinno się zastosować, aby komórki nowotworowe zostały zabite.

Tych unikalnych pacjentów mamy również w Polsce?

Tak, oczywiście, my czasami rozpoznajemy taką białaczkę, która występuje w Polsce raz na 5 lat. Teraz mamy właśnie pacjenta z ultrarzadkim podtypem białaczki, gdzie komórek nowotworowych jest relatywnie mało, ale one produkują substancje eskalujące proliferację komórek w szpiku kostnym. Może to być niebezpieczne, nie tylko z powodu samej białaczki, ale również z tego powodu, że tych komórek jest bardzo dużo w organizmie i mogą doprowadzać do niewydolności serca, do zakrzepic, nawet do zakrzepic naczyń mózgu. Jeżeli jesteśmy w stanie zidentyfikować takie rzadkie podtypy, to następnym etapem będzie na pewno leczenie ukierunkowane takich rzadkich chorób. Drugim aspektem jest to, że w naszym laboratorium prowadzimy również badania nad predyspozycją do występowania białaczek czy różnego rodzaju anomalii szpiku kostnego. Identyfikujemy różnego rodzaju warianty genów albo zespoły genetyczne, w których pojawia się nowotwór.

My w Polsce mamy – można powiedzieć: swój własny polski zespół – mimo że jego nazwa pochodzi od miasta holenderskiego Nijmegen. Jest to zespół, w którym dochodzi do uszkodzenia jednego z mechanizmów naprawy DNA w komórce. Jeśli nie mamy mechanizmu naprawy DNA, u pacjenta akumuluje się dużo defektów genetycznych, co praktycznie doprowadza do chorób nowotworowych i praktycznie do 20. roku życia ponad 80% pacjentów zachorowuje na chorobę nowotworową, którą relatywnie trudno leczyć. W tej chwili na świecie ok. 300-400 takich pacjentów jest leczonych lub obserwowanych – w tym w Polsce blisko jedna trzecia z nich. Wiemy, że pierwotnie defekt genetyczny, który powstał i który jest sprawczy dla zespołu Nijmegen, powstał prawdopodobnie w średniowieczu, gdzieś na południu Polski i został rozpowszechniony wśród Słowian. Wiemy, że pacjentów z tym zespołem jest dużo, a najwięcej właśnie w Polsce, dlatego ten zespół powinien nazywać się raczej zespół Poland niż Nijmegen. W Holandii, właśnie w Nijmegen, opisany był pierwszy przypadek: pierwszy, i ostatni. Na razie takich pacjentów nie mają, a my mamy kilkuset – leczonych albo obserwowanych.

Kieruje Pan Profesor zespołem, o którym za każdym razem mówi Pan z dumą...

Zespół, którym mam zaszczyt kierować, to zespół ok. 50 osób, którzy są bardzo zaangażowani w to, co robią. Bądź z punktu widzenia klinicznego – starając się leczyć pacjentów na najwyższym światowym poziomie albo planując nowe terapie czy unikalną w skali kraju diagnostykę. Są też ekspertami w zakresie inżynierii komórkowej, edycji genów, badań genetycznych. Jesteśmy w stanie stworzyć komórki hematopoetyczne, stworzyć funkcjonalny granulocyt praktycznie z komórek, które izolujemy pierwotnie z moczu pacjenta. Tacy specjaliści pracują w naszym zespole. Mam nadzieję, że wspólnie będziemy realizować kolejne projekty i osiągać kolejne sukcesy. Cieszę się, że nasze starania są bardzo doceniane: dużo ośrodków na świecie chce z nami współpracować na zasadzie pełnego partnerstwa.

Które Wasze osiągnięcia budzą największe zainteresowanie za granicą?

Myślę, że jako zespół mamy dwa takie sukcesy: po pierwsze to diagnostyka białaczek, która jest w tej chwili na najwyższym, światowym poziomie.

Często, w ramach międzynarodowej współpracy prowadzimy poszukiwania rzadkich podtypów białaczek. Czasami jesteśmy właśnie liderami w takich projektach ze względu na to, że nasze badania są porównywalne do tych, które prowadzone są w najlepszych ośrodkach na świecie.

Drugim aspektem jest to, że zapoczątkowaliśmy projekt badań jednego z zespołów predysponujących do wystąpienia białaczek szpikowych. Projekt ten był finansowany przez Fundację na Rzecz Nauki Polskiej w ramach TEAM-NET. Dotyczy on neutropenii wrodzonej. Jest to choroba, w której dochodzi do defektu pojedynczych genów i w rezultacie pacjent nie ma granulocytów, czyli nie ma jak się bronić, jeśli chodzi o układ odporności, przed bakteriami i grzybami. Jednocześnie ten pacjent ma, ze względu na uszkodzenie szpiku kostnego, wysokie ryzyko wystąpienia białaczek. Nam udało się zdiagnozować bardzo dużą grupę pacjentów w Polsce. Po drugie – stworzyć pewne podwaliny do terapii genowej. Wykorzystujemy w tej chwili technologię CRISPR/CAS9: technologię edycji genów. Jesteśmy w stanie naprawić komórki hematopoetyczne za pomocą inżynierii genetycznej, doprowadzić do funkcjonalnego granulocytu, który ma pełną funkcję w stosunku do tego z defektem genetycznym pochodzącym od tego samego pacjenta. To nam się udało zrobić. W tej chwili przygotujemy kolejne publikacje z tego zakresu. To był przykład, jak wykorzystać technologię edycji genów do terapii genowych we wrodzonych zaburzeniach hematopoezy. Następnym etapem, który rozpoczęliśmy we współpracy m.in. z ośrodkiem amerykańskim, jest terapia genowa w konkretnych chorobach. Prowadzimy już w tej chwili badania, by komórki hematopoetyczne od pacjentów z zespołem Nijmegen naprawić tak, żeby te dzieci nie miały ryzyka choroby nowotworowej albo żeby zmniejszyć ryzyko choroby nowotworowej u tych pacjentów.

Jakie kolejne wyzwania przed zespołem kierowanym przez Pana Profesora?

Najważniejsze jest teraz, by w najbliższych latach spróbować przekształcić nasze badania w obrębie terapii genowych we wrodzonych defektach szpiku kostnego na terapię dostępną dla pacjentów.

W ciągu najbliższych kilku lat, w pierwszym etapie chcemy pokazać, że nasze zaproponowane terapie są skuteczne – o tym już wiemy, ale również bezpieczne dla pacjenta. Następnie chcemy przeprowadzić badania kliniczne, które będą rejestrowane przez np. Europejską Agencję Leków lub amerykańską Agencję FDA.

Na co dzień ma Pan do czynienia z wyjątkowymi pacjentami: z dziećmi. To pewnie najbardziej optymistyczne chwile, kiedy widzi Pan Profesor dziecko uderzające w dzwon?

Tak; kiedy dziecko kończy leczenie i idzie korytarzem z rodzicami, dzwoni dzwonkiem – to dla nas wszystkich radosna chwila. Bardzo optymistyczny moment. Wszyscy są wtedy bardzo uśmiechnięci. To daje też nadzieję tym dzieciom, które pozostają na oddziale i ich rodzicom. Gdy widzimy dziecko wychodzące, uśmiechnięte – wszyscy bijemy brawo – że to dziecko było takie dzielne, że jest wyleczone, że poradziło sobie z chorobą nowotworową, której leczenie nie jest takie proste.